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Diät-induzierte fettleibig (DIO) Mäuse wurden häufig als Tiermodell in der Wirksamkeitsbewertung für neue Wirkstoffkandidaten eingesetzt. Obwohl Hochfettzufuhr wurde berichtet, dass tiefe physiologische Veränderungen, einschließlich der Abgabe von Wirkstoff-metabolisierenden Enzymen verursachen, haben begrenzte Studien wurden hinsichtlich der Wirkung von Fettleibigkeit / Diabetes auf die Pharmakokinetik (PK) bei Tieren berichtet. In dieser Studie untersuchten wir PK Profile von drei 11-HSD-1-Hemmer in der DIO-Mäusen und verglichen sie mit der normalen Mager Mäusen. Nach der oralen Verabreichung wurde die in vivo-Exposition (AUC) der drei Verbindungen in höheren DIO-Mäusen, die mit der beobachteten geringeren systemische Clearance (CL) in DIO-Mäusen im Vergleich zu Mäusen mager war. Wie in Verbindung E, einer Verbindung vorwiegend durch CYP3A verstoffwechselt und 2C veranschaulicht, die Stoffwechselprofile für Verbindung E wurden in den DIO Mäuse qualitativ ähnlich zwischen DIO und schlanke Mäuse, aber quantitativ geringer. Tatsächlich P-450-Aktivitäten für CYP3A und 2C sowie 2D niedriger waren in Lebermikrosomen von DIO Mäuse vorbereitet sein. Die berechnete hepatischen Clearance (CLH) von in-vitro-Studien mit Lebermikrosomen gut mit in vivo-Clearance sowohl DIO und schlanke Mäuse beobachteten korreliert. Die berechnete Bioverfügbarkeit (F%), bezogen auf die intrinsische Clearance in der Leber (C (LH, int)) vorhergesagt, ~ 3-fache Zunahme der F% für die DIO-Mäusen, die vergleichbar ist mit dem beobachteten Wert war. Zusammen legen diese Daten nahe, dass die höhere Timberland Online Shop Germany F% ist wahrscheinlich auf die Timberland Sale Schuhe geringere First-Pass-Effekt in DIO-Mäusen. Diese Studie unterstreicht den Bedarf zur Vorsicht bei der Extrapolation PK und Expositionsdaten von gesunden Tieren zu erkrankten Tieren in der Entwicklung pharmakologischer Untersuchungen.

 






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